Summary
This randomized, double-blind, crossover study investigated the potential effects
of tolterodine ((R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl) -3-phenylpropanamine,
CAS 124937-51-5), an antimuscarinic agent for the treatment of the overactive bladder,
on the anticoagulant actions and pharmacokinetics of single-dose warfarin (CAS 81-81-2)
in 20 healthy male volunteers. In terms of study design, volunteers randomly received
oral tolterodine L-tartrate (2 mg twice daily) or matching placebo for 7 days, with
a single oral dose of warfarin (25 mg) administered on day 4 of each treatment period.
R-(+)- and S-(-)-warfarin pharmacokinetics were estimated from plasma levels measured
up to 96 h post-dose, in conjunction with assessment of prothrombin time and factor
VII activity. Pharmacokinetics of tolterodine and its active 5-hydroxymethyl metabolite
((R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethyl-phenyl)-3-phenylpropanamine; 5-HM),
in the presence and absence of warfarin, were also determined. Relative to placebo,
tolterodine had no discernible effect on the anticoagulant actions of warfarin. Point
estimates of the tolterodine:placebo ratios for prothrombin time and factor VII activity
were 1.00 (90 % confidence interval [CI]: 0.91-1.10) and 0.91 (90 % CI: 0.83-0.99),
respectively, consistent with equivalence. No clinically significant changes in the
pharmacokinetics of R-(+)- and S-(-)-warfarin were noted. Serum concentration-time
profiles and the pharmacokinetics of tolterodine and 5-HM were similar in the presence
and absence of warfarin. There were no safety concerns. These findings indicate that
co-administration of tolterodine and warfarin is safe and well tolerated, with no
clinically significant pharmacodynamic or kinetic interaction in healthy volunteers.
Zusammenfassung
Einfluß von Tolterodin auf die gerinnungshemmende Wirkung und Pharmakokinetik einer
Einzeldosis Warfarin bei gesunden Probanden
Diese randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie untersuchte bei 20 gesunden männlichen
Probanden den potentiellen Einfluß von Tolterodin ((R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-3-phenylpropanamin,
CAS 124937-51-5), einer antimuskarinergen Substanz zur Behandlung der hyperaktiven
Blase, auf die gerinnungshemmende Wirkung und Pharmakokinetik einer Einzeldosis Warfarin
(CAS 81-81-2). Gemäß dem Studiendesign erhielten die Probanden randomisiert über 7
Tage oral Tolterodin-L-Tartrat (2 mg zweimal täglich) oder Plazebo und am 4. Tag jeder
Behandlungsperiode eine orale Einzeldosis Warfarin (25 mg). Die Pharmakokinetik von
R-(+)- und S-(-)-Warfarin wurde anhand der bis 96 h nach verabreichter Dosis gemessenen
Plasmaspiegel in Verbindung mit der Prothrombinzeit und der Faktor VII-Aktivität geschätzt.
Außerdem wurde die Pharmakokinetik von Tolterodin und seinem aktiven 5-Hydroxyme-thylmetaboliten
((R)-N,N-Diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethyl-phenyl)-3-phenylpropanamin; 5-HM)
in An- und Abwesenheit von Warfarin bestimmt. Im Verhältnis zu Plazebo hatte Tolterodin
keinen erkennbaren Einfluß auf die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin. Punktschätzungen
von Tolterodin: Plazebo-Quotienten für die Prothrombinzeit und die Faktor VII-Aktivität
lagen bei 1,00 (90 % Konfidenzintervall [CI]: 0,91-1,10) beziehungsweise 0,91 (90
% CI: 0,83-0,99), übereinstimmend mit dem Äquivalent. Es wurden keine klinisch signifikanten
Veränderungen der Pharmakokinetik von R-(+)- und S-(-)-Warfarin beobachtet. Serumkonzentra-tions-Zeit-Profile
und Pharmakokinetik von Tolterodin und 5-HM waren in An-und Abwesenheit von Warfarin
ähnlich. Hinsichtlich der Sicherheit gab es keine Bedenken. Die Ergebnisse legen nahe,
daß die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin und Warfarin bei gesunden Probanden
sicher und gut verträglich und ohne klinisch signifikante pharmakodynamische oder
-kinetische Wechselwirkungen ist.
Key words
CAS 81-81-2 - CAS 124937-51-5 - Tolterodine, clinical studies, drug interactions -
Warfarin, clinical studies, drug interactions
